Очаговая алопеция
Очаговая алопеция
Обзор литературы 1.1
Этиология и патогенез очаговой алопеции
Проблема очаговой
алопеции [ОА] остается одной из актуальных проблем дерматологии. В развитии
заболевания показана роль нервной системы, нейроэндокринных факторов, роль
локальных и системных иммунных нарушений, аутоиммунного компонента, фагоцитоза,
сосудистых изменений, а также наследственная и инфекционная теории и др.
В соответствии с
клинической вариабельностью и гетерогенностью заболевания нельзя дать
однозначный ответ на вопрос об этиологии.
Генетические факторы,
микроорганизмы, эмоциональные стрессы, аутоиммунитет обсуждаются как возможные
этиологические причины. [Mitchell
A J 1984 Perini G et al 1981 Simpson N B et al 1991
Hordinsku M K 94].
Нередко ОА [гнездная алопеция] связана с очагами хронической инфекции
[корпозные зубы], синусит, гайморит, тонзиллит и др. [Ведрова ИН 1979, Томкин М
и соавт. 1981, Метакса ГЮ и соавт 1982].
Выдвинута гипотеза о
возможном возникновении очаговой алопеции в результате вирусной инфекции [A Tosti et al 1997] Обсуждается возможная
взаимосвязь между ОА и психиатрическими расстройствами [15 - 25] Наблюдения
семейных случаев ОА и конкордантность у близнецов дали основания многим авторам
считать что это заболевание связано с наследственными факторами [..........]
В России отмечали
гнездную алопецию в семьях у 8.13 % наблюдавшихся больных [4]. Типы некоторых
родословных создавали впечатление о доминантном наследовании с вариабельной
экспрессивностью [5]. В ряде справочников и руководств указывался предположительно
аутосомно-доминантный тип наследования. А Стивенсон, Б. Девидсон 197? [6] рекомендовали при
определении генетического прогноза для консультирующихся по поводу гнездной
алопеции [ОА] исходить из предположения об аутосомно-доминантной передаче с
неполной пенетрантностью варьирующей в разных семьях. С конца 70-х годов
начинаются поиски генетических детерминант ОА на основе изучения ассоциаций
этой болезни с генами главного комплекса гистосовместимости [HLA], легких цепей иммуноглобулинов и
полиморфизма генов антагонистов-рецепторов интерлейкина 1.
Более доказательным
считают ассоциацию с генами HLA II класса, связанными с иммунным
ответом и подразделяющимися на субрегионы DP - DO -DP. Рядом авторов в обследованных ими группах была отмечена
ассоциация ОА с DR и DP независимо друг от друга. Лица с DP W4 и DR4 имеют повышенный риск развития ОА, что свидетельствует о
наличии синергизма между генными продуктами DP и DR
[26 - 30].
Позже в исследовании проведенном M Duvic et al в 1995 году на 77 больных ОА и их родственниках из 29
семей была статистически доказана связь с генами локуса DQ или близлежащего района хромосом.
Ассоциация с локусами DQBI
*03, DQBI *0301, DQBI *0401, DQBI *0502 была отмечена и другими авторами. [..................]
[19] [4-15], отметившие в подгруппе больных из 58 человек с длительно-текущими
тотальными и универсальными проявлениями ОА наиболее статистически значимые
превышения над контролем антигенов DQBI *0301, подчеркивали найденную ассоциацию именно с тяжелыми
формами. В то же время у больных были обнаружены аллели HLA II
класса, игравшие как бы протективную роль , то есть встречавшиеся при тяжелых
формах реже чем в контроле: DRB3 и
DRW52a и DQBI *6.
Авербах ЕВ [1985],
проводя иммуногенетические исследования у 72 больных различными формами ОА
выявила ассоциацию с антигенами HLA : B13,
Bc7, CW1, CW3, DR7.При этом ассоциация с антигенами HLA - B27 и HLA
DR7
наблюдалась при тяжелых формах алопеции. Носители антигенов HLA - B13, B27, CW!, CW3, DR7 составили группу риска.
В работе [8-25]
исследовали увеличение популяций T-лимфоцитов в периферической крови ОА с помощью двойного прямого
иммунофлуоресцентного окрашивания подвида Т-лимфоцитов: ИЛ-2R+-Leu4+ в периферической крови больных ОА.
58 больных ОА были разделены на 3 категории : неактивный единичный очаг,
множественные активные очаги, хроническая генерализованная алопеция. По
сравнению со здоровым контролем были отмечены активация Т-клеток в
периферической крови всех 3-х групп.
Salazar М. [1995] с соавторами удалось
изолировать некоторые HL
DP, DR и DQ сегменты ДНК и с помощью полимеразной цепной реакции [PCR] установить носительство генов у
больных ОА. Авторы выявили, что ОА сочетается с генотипичными проявлениями HLA -DR4 и
DR5 и
отчетливым снижением DRW52,
HLA - DR4 и DRW11 с их ассоциациями с DQW7 [W3] и DQW8 [W3]. Дальнейшие исследования в этом направлении также
показали генетическую основу ОА [4-15] Colombe DW et al 1995 выявили HLA - DR11 [DRBI*1104] и HLA - DQ7 [DQBI*0301] встречались гораздо чаще в
группах с тотальной и универсальной алопецией, в то время как HLA - DQ3 [DQBI *03] были обнаружены как у
больных с тотальной и универсальной, так и очаговой формами.
Эти данные
подтверждают наличие ассоциации длительно протекающих форм универсального/тотального или очагового сближения
с локусами HLA. Также определенные
локусы HLA - DQ3, HLA - BI*03 отвечают за предрасположенность к
возникновению алопеции. В статье [5-25] исследовалась рестрикция
ДНК-полиморфизма MHC2
класса: Hla - DqA, DQB, DPA, DPB у пациентов с ОА и у
здоровых. Частота DQBI*
0301 и DQW7 ассоциированных с DQP BgI / II 4.2 kb фрагмента была увеличена
до 65 % при ОА по сравнению с 20% в контроле, что говорит о том, что ранее
описанная ассоциация между ОА и DR4, DR5 является вторичной по сравнению с ассоциацией ОА и DQBI*0301, который кодирует b-цепь молекулы HLA - DQ. Анализ современного наличия DQBI *0301 и DPAI *0103 при ОА предполагают наличие добавочного риска
[синергизм или взаимодействие между DQBI*0301 и DPAI*0301
между двумя
аллелями расположенными в различных локусах HLA класса.
Сложилось впечатление
о генетическом полиморфизме ОА, соответствующем разной частоте «этиологических»
и «протективных» [превентивных] аллелей генов тканевой совместимости при различных
клинических формах этого заболевания. Таким образом генетические детерминанты
могут определять развитие легких и тяжелых форм, гены которых ассоциированы с
различными аллелями HLA. Большое разнообразие
клинических форм ОА а также этнические различия по подтипам HLA объясняют найденные разными
авторами различие по HLA в различных группах
больных.
В последнее
десятилетие стало известно значительное число фактов, свидетельствующих о
важности иммунных нарушений в патогенезе очаговой алопеции. При изучении
циркулирующих лимфоцитов в крови у больных обнаруживали снижение реактивности
лимфоцитов, уменьшение числа Т-лимфоцитов, в том числе «интерактивных»
Т-клеток, способных формировать розетки с лимфобластными В-клетками. [Friedmann P.S. et al 1981, BBJ
Majewski et al 1984].
В работе [8-15] ОА
ассоциируется с перифолликулярной инфильтрацией Т-клетками. Аутореактивные
Т-клетки приобретают нормальную реактивность, взаимодействуя с DR-положительными клетками
фолликулярного эпителия. Для определения количества аутореактивных лимфоцитов
проводилась биопсия участков поражения ОА и оценка их количества в крови. Было
показано, что аутореактивные Т-клетки пролиферируют в ответ на аутологичные
мононуклеарные Т-клетки, циркулирующие в крови. Увеличение аутореактивных
клеток в очагах поражения ОА предполагает их патогенетическую роль. Таким
образом, аутореактивные лимфоциты играют важную роль в развитии воспалительной
реакции. Уменьшение Т- и В-лимфоцитов в периферической крови отметил также в
своей работе Кулагин В.И. 1992 г. В то же время Авербах Е.В. 1985, D Sauder 1980 и др. Указывали на
нормальное количество В-лимфоцитов в периферической крови больных.
В подтверждение того,
что ОА имеет иммунологическую основу, было обнаружение иммунных комплексов,
чаще всего состоящих из IgM, C3, IgA и Ig6. Они локализовались в
нижней, а иногда и передней части фолликула. Дефицит клеточного компонента
иммунитета, дисиммуноглобулинемия в периферической крови, иммунокомплексная
патология позволяют включить ОА в число аутоиммунных заболеваний. [10-15] [Bystryn IC et al 1979, Safai B et
al 1979 DJ Tobin et al 1997]. Почти
у всех обследованных двух групп больных ОА обнаружены антитела к волосяным
фолликулам. Было обнаружено несколько различных ауто-антител к нескольким
антигенам волосяных фолликулов. Эти антитела относились к классам IgM и IgG.
В статье [7-15] A P Bertolino и соавт. 1993 была изучена роль
рецепторов UN-Z. Рецепторы UN-Z [UN-Zp] экспрессируются Т-клетками. Одним из способов измерения
концентрации Т-клеточных рецепторов - измерение растворимого сывороточного
белка [s-UN-Zp]. Измерение уровня UN-Zp отражало активность Т-клеток в
сыворотке пациентов с ОА. Использовался белок-связывающий иммуносорбент в фазе
обострения и ремиссии заболевания. В острой фазе концентрация s-UN-Zp была значительно выше, чем при ремиссии и в контроле.
Биологическая роль s-UN-Zp остается не до конца
ясной, но можно предположить, что активация Т-лимфоцитов, приводящая к секреции
UN-Z и экспрессии UN-Zp может быть родним из механизмов
ОА.
Tarlow JK et al 1994 нашли достоверные ассоциации между
аллелью Z антагонистов рецепторов Ib-s и тяжестью заболевания.
Возможности современной иммунологии позволяют более эффективно использовать
различные методики для получения полной информации об иммунологических
изменениях при ОА. В связи с этим определенный интерес представляют
иммуногистохимические и иммуноморфологические исследования.
[1-29] изучали
экспрессию CD44 в участках, пораженных ОА.
CD44 - поверхностный клеточный
маркер, вовлеченный во множество этапов нормального иммунного ответа,
включающего активацию Т-клеток, клеточную адгезию. В нормальной коже CD44 обнаруживается гистохимически,
преимущественно в экзокринных спиральных клетках. Исследование показало
отсутствие экспрессии CD44 в участках, пораженных
ОА, что может дать дополнительную информацию в отношении патогенеза этого
заболевания.
Иммунопатологические
механизмы при ОА изучали также A.K. Gupta et al 1990 J Shapiro et al 1993. Авторам удалось показать
что при ОА фолликулярный эпителий дает резко положительную реакцию на ICAM-1 [интрацеллюлярные адгезивные
молекулы]. Эта аберрантная экспрессия в нормальной коже не наблюдается. H.L.
Rilo et al 1994
иммуногистохимически была показана экспрессия ICAM-1 и ELAM
[эндотелиально-лейкоцитарные
адгезивные молекулы-1] в коже одного больного универсальной алопецией.
Экспрессия ELAM-1 была обнаружена в
дермальных клетках эндотелия, в то время как экспрессию ICAM-1 могли наблюдать в фолликулярном
эпителии и в клетках эндотелия. В работе [2-29] сравнивали экспрессию
цитокератинов в нормальных волосяных фолликулах и пораженных ОА с помощью
гистохимического метода с использованием моноклональных антител. Представляется
интересным, что экспрессия цитокератина IG, которая модулируется скоростью пролиферации кератиноцитов, не
изменялась в наружной оболочке фолликулов при ОА. Это не противоречит
предыдущим наблюдениям, в которых выявлено уменьшение экспрессии
ассоциированного с пролиферацией, ядерного антигена Ki-67.
Расширяет наше представление
о патогенетических механизмах в развитии иммунологических реакций при данной
патологии одна из последних работ P Teofoli 1992 et al,
в которой авторы показали, что в активной фазе ОА в периваскулярном и
перибульбарном инфильтрате обнаруживаются CD3, CD44и CD1-положительные клетки. В
большинстве клеток инфильтрата и в бульбарных кератиноцитах обнаруживаются HLA-DR. Окрашивание для определения ICAM-1 и ELAM-1 давало положительную реакцию. Массивный инфильтрат
определялся при ОА в пораженной коже в прогрессирующей и стационарной стадии, а
также в периваскулярных областях непораженных участков. Там не определялись ICAM-1, однако имелось окрашивание на
наличие ELAM-1 в перибульбарных
сосудах дермы и кератиноцитах непораженных областей. В стационарной стадии ОА
перибульбарный инфильтрат уменьшался, количество CD3+, CD4+, CD1a и HLA-DR было уменьшено. Окраска для определения ELAM-1 в клетках эндотелия не выявилась.
Клетки CD8+ и CDG+ были очень редкими или вообще
отсутствовали. В статье [19-25] изучалась экспрессия тенацина [Т] в
перифолликулярной соединительной ткани.
Т- недавно открытый
экстрацеллюлярный белок матрикса был обнаружен в перифолликулярной
соединительной ткани иммуногистохимическим методом. Его локализация отличалась
от других известных компонентов экстрацеллюлярного матрикса [фибриннектин,
ламинин, протеогликан-сульфат-гепарин]. Сравнение группы здоровых людей с
группой больных ОА выявило повышенную экспрессию Т около сильно
инфильтрированных фолликулов.
Tobin D.S. c соавт. 1994 обнаружили атипичные
аутоантитела против волосяных фолликулов. A. Tosti 1997 в своем докладе на 2-м Европейском трихологическом
конгрессе подчеркнула, что более чем у 90% больных ОА обнаруживаются антитела к
различным элементам волосяного фолликула. Однако, пока непонятно, являются ли
эти антитела причиной или следствием очаговой алопеции.
Мезенхима волосяного
фолликула человека содержит экстрацеллюлярный матрикс, варьирующий по своему
объёму и составу в зависимости от цикла роста волоса.
С целью изучения
повреждений мезенхимальной функции при ОА, исследовалась экспрессия
экстрацеллюлярного матрикса в биоптатах 14 больных с помощью
иммуногистохимической обработки белков, протеогликанов и интерстициальных
коллагенов, входящих в состав базальной мембраны. Фолликулы из очагов с неярко
выраженными поражениями демонстрировали относительно нормальную экспрессию
мембранных протеинов и протеогликанов. Однако, в некоторых больших анагенных
фолликулах из очагов поражения степень окрашивания хондроитин-сульфатом была
сниженная в дермальном сосочке. В поврежденных катагенных фолликулах их
базальная мембрана была значительно утолщена. В этих структурах выраженно
окрашивался коллаген 4-го типа, а интерстициальные коллагены окрашивались
слабо.
В работе [2-7],
используя крысиную модель ОА, разработали технологию непрямой
иммунофлюоресценции для выявления антител к волосяным фолликулам. Исследовались
замороженные срезы. Обнаружены антитела класса IgG, специфичные для эпидермальных волосяных фолликулов. Патологические
изменения в корне волоса и нарушение конверсии в волосяных фолликулах,
вероятно, можно связать с повышением апоптоза в недифференцированных
плюрипотентных клетках матрикса нижней части волосяной луковицы. В
патологических условиях он может быть повышен или понижен. Y. Narisawa et al 1997. Повышение апоптоза в
корне волоса у больных ОА, вероятно, связано с аутоиммунным процессом.
Еще более значимым
доказательством иммунного механизма ОА является повышенная экспрессия тканевых
антигенов HLA I и HLA II классов [DR и DQ] в клетках матрикса волосяных фолликулов.
Wollina et al 1996, изучая
трансформирующий фактор роста-[ [ТФР-[] и рецепторы к нему в клетках волосяных
фолликулов у мышей, обнаружили явления, на основе которых выдвинули гипотезу о
регулирующей роли ТФР-[1 в росте наружного волосяного влагалища и действие его
как ингибитора в анаген-катагеновой фазе нормально развивающегося волоса.
Особенный интерес представляют дермальные сосочки. Предполагается, что они
играют важную регуляторную роль в волосяном фолликуле. Дегенерация дермальных
клеток сосочка [потеря дермальных фибробластов, измененное ядро и
увеличивающееся содержание волокон экстрацеллюлярного матрикса] отчетливо
обнаруживается в очагах отсутствия волос, однако эти изменения слабо выражены в
непораженных участках больных ОА. [Nu + Brown MS 1993].
В работе [2-25] было проведено
иммуногистологическое ультраструктурное сравнение кожных сосочков, взятых из
участков кожи
здоровых и
больных ОА. Участки кожи, взятые у одних и тех же больных, были исследованы с
помощью электронной и световой микроскопии. Самым значительным различием была
полиморфная природа клеток кожного сосочка и потеря клеточной организации в
кожном сосочке при ОА. Кроме того, дерматоэпителиальное соединение между кожным
сосочком и волосяным фолликулом отличалось между активными и «нормальными»
участками кожи, взятых у больных ОА. Также представляет интерес
ультраструктурное исследование стержня волоса при ОА [14-30]. Световая и
сканирующая электронная микроскопия выявила различия в структуре дистальной
части волос, по сравнению с остальной частью волоса, и со здоровыми волосами.
Изучение поперечного среза волоса продемонстрировало асимметричную
дезинтеграцию коры. Одна сторона была компактной и гомогенной, а другая имела
глубокие структурные нарушения - расщелины, частично дегенерировавшую кору
волоса, слоистый стрежневой и кутикулярный компонент. Меланин обнаруживался в
кортикальном и мозговом веществе концов волос.
Определенная роль в
патогенезе ОА отводится эндокринным нарушениям [Скрипкин Ю.К. и соавт. 1973,
Ундрицов В М 1987, Кулагин В Н, 1992 и др]. У больных ОА отмечали изменения
лабораторных показателей функции коры надпочечников, щитовидной железы,
гипоталамо-гипофизарной системы. Ю К Скрипкин, И.Н. Винокуров указывали на
тенденцию к снижению глюкокортикоидной и андрогенной функции коры надпочечников.
В М Ундрицов 1987 отмечал нарушения в гипоталамо-гипофизарной системе,
проявлявшиеся снижением уровня тропных гормонов гипофиза [лютеинизирующего, фолликулостимулирующего
гормонов и пролактина].
В И Кулагин 1992
находил функциональные изменения в системе гипофиз-щитовидная железа,
характеризовавшиеся снижением уровня соматотропного гормона в плазме крови и
метаболизма трийодтиронина и тироксина в тканях при неизмененной выработке
гипофизом тиреотропного гормона.
Следует особо
отметить роль эмоционального стресса [нервной системы] в генезе очаговой
алопеции. Исследования нервно-психического состояния больных с помощью теста
СМИЛ выявил у 64.5% больных состояние депрессии различного характера, которое
выражалось снижением настроения, интеллектуальной и моторной заторможенностью,
астеническими реакциями. [Кулагин В И 1992].
Другие авторы особое
внимание обращали на неврологические и вегетативные расстройства. На основании
результатов клинико-инструментального обследования выявилась прямая зависимость
между тяжестью ОА и выраженностью вегетативно-трофических и вегетативно-сосудистых
нарушений, а кроме того, находилась зависимость тяжести ОА от выявлявшихся
церебральных или цереброспинальных органических расстройств [Мазитова П П 1991].
Исследования
функционального состояния сосудов головного мозга с помощью РЭГ у большинства
больных ОА выявили существенное снижение эластичности сосудистой стенки
церебральных сосудов, дистонию с преобладанием гипотонуса, расширение
желудочков мозга, нарушение венозного оттока с последующей внутричерепной
гипертензией, изменение уровня артериального кровенаполнения, повышение
периферического сопротивления. [Дандашли А 1993, Глазырина Э В 1995].
Н. В. Минасян 1989 на
возможную роль недостаточности опиатной системы мозга в патогенезе ОА, которая
является составляющей пептидергической сигнальной системы, осуществляющей
гормональную, медиаторную и модуляторную функции организма. В ряде исследований
придавали большое значение обнаруженным нарушениям микроциркуляции в патологии
ОА. [Глазырина ЭВ 1995, Фомкина ИГ 1997, Кулагин ВИ 1992]. Отмечавшиеся
функциональные микроциркуляторные изменения сосудистого русла проявлялись в
виде замедления кровотока, резкого спазма артериол, прекапилляров, извилистости
посткапиллярного звена, снижения количества функционирующих капилляров. У
больных ОА обнаруживалось усиление агрегационных свойств крови и сыворотки,
уменьшение деформируемости эритроцитов, признаки синдрома повышенной вязкости
крови. [Фомкина ИГ 1997].
Исследования,
посвященные роли сосудистых нарушений в патогенезе ОА, касаются тонуса
магистральных сосудов головного мозга [Нарзеева ГИ 1965, Мазитова ЛП 1991,
Дандашли А 1993, Глазырина ЭВ 1995 и др.] а также нарушений процессов
микроциркуляции [Абрамов СМ 1984, Кулагин ВИ 1992, Глазырина ЭВ 1995]. У
больных ОА в очагах поражения значительно уменьшается количество мелких
артерий, венул и прекапилляров, располагающихся рядом с волосяными фолликулами,
дистрофический процесс охватывает все структуры фолликула и перифолликулярную
сосудистую сеть.
В зависимости от
площади вовлечения, различают следующие клинические формы гнёздной алопеции: локальную,
лентовидную [офиазис], субтотальную, тотальную и универсальную. Некоторые
авторы [1] выделяют еще две формы гнёздной алопеции: точечную [описывают
в виде мелких, диаметром в несколько миллиметров овальных или округлых очагов
облысения, разбросанных по различным участкам волосистой части головы] и стригущую
форму Никольского [при этой форме обнаруживают патологию со стороны нервной
системы в виде эпилепсии, шизофрении, ипохондрических состояний, истероидных
реакций; по нашему мнению, эту форму трудно дифференцировать с трихотилломанией].
|